遊玩前請先預留 4GB 以上可用硬碟空間。完成外型設定，接著就是能力調整，項目包括體力（STRENGTH）、知覺（PERCEPTION）、耐力（ENDURANCE）、領導力（CHARISMA）、智慧（INTELLIGENCE）、敏捷（AGILITY）、運氣（LUCK）。

　　能力選擇畫面右上為能力名稱，右下為影響項目，舉例來說智慧（INTELLIGENCE）影響科學、維修、醫藥、技能點數等。使用時，按下R 鈕、L 鈕換頁，方向鍵上下增減。接著依據系統指示作答，像是文字聯想，情境選擇，最後依據作答提供技能給你挑選最多三樣，另外還可額外選擇 Perks 或跳過加成選項。


　　一開始於新手教學時還可以讓你有機會改變能力體值。新手教學在循線找到 Sunny Smile 後，對話開始。

　　遊戲劇情大致描述，身為送貨員的主角，在一次遞送內有白金籌碼和 NCR（New California Republic, 新加州共和國）戰爭文件前往 Primm 小鎮時，遭到 Benny Gecko 刺殺且盜走包裹。機器人 Victor 找到了主角身軀送往醫生 Mitchell 處接受治療，並以解開這起事件為題展開廢土世界的冒險。


　　應該不少玩家對於《異塵餘生 3》引進的新戰鬥模式「V.A.T.S 輔助瞄準系統」相當熟悉，但在此仍為初來乍到的新手簡單介紹。目標物進入視線時，按下 R2 進入鎖定掃描（鎖定不得即無法攻擊，請繼續靠近），按下 R1 鈕可進一步鎖定攻擊部位，按下〇鈕即開始，或扳動左類比搖桿改變選擇目標身上任一部位，也可扳動右類比搖桿改變目標。也可直接射擊或按下 L1 鈕開啟瞄準射擊。重擊斃命時會有華麗的慢動作效果陪襯。


　　畫面右下角的「AP」行動點數，是玩家使用道具或槍械時的重要指標；開槍想痛快掃射？就算槍匣滿滿，AP 值過低也無能為力，如果沒適當運用，敵人尚在遠處就算了，要是逼近眼前？趕快考慮拔刀或找個掩蔽物吧。


　　魅力之一的超高自由度，這次繼續左右玩家與遊戲人物間的命運，雖然全英文內容對於非英語系國家的玩家而言是有這麼一點吃力。但請儘量仔細閱讀後再做選擇，因為這些看似尋常的對話，裡面可都大有學問；不只對話，就連任務的解法也相當多元，可以選擇單刀直入殺得片甲不留，或迂迴前進顧全大局；和平不見得是唯一方法，暴力也要用得精準方能奏效。


　　對方可能因你而死，也可能視你為救命恩人，就連自身的正義值都會因著一舉一動被影響；舉例來說，過去若習慣闖進別人家翻箱倒櫃，這裡可會被視為偷竊行為，當然也有被鄉民視為英雄，但系統顯示你是個邪惡大魔王，簡而言之，本作如同另類地反映真實人生也不會為過。


　　雖然基本骨幹架在《異塵餘生 3》內，但實際上新作更動了不少系統細節，像是武器分類改為子彈系的槍械（GUNS）、能源槍型（Energy Weapons）、爆裂型（Explosives）；這次因為有了 Perks 大力輔助，近戰武器變得更實用，幾乎全武器都有「覘孔模式（Iron Sights）」；可強化能力的書籍分為暫時性但效果強大的雜誌和永久型的技能書；「隊友指令（Companion Commands）」清單從文字條列式轉為圖示呈現的「隊友輪盤（Companion Wheel）」，提供更簡易的互動環境。其他像是移動速度、操作上都有不少微調。


　　本作劇情重要的一環，是玩家如何在 Mojave wasteland 裡的 NCR 和 Legion 兩大勢力間選擇或遊走，暗殺、拯救之間該如何選擇才能保有最大利益；這時不妨試試看暗著來？從另個角度來看，這次的野外生物許多動作快又難搞，明明地圖上啥敵人都沒有，下一秒鐘卻莫名其妙被咬到瀕死？這時按下 L3 鈕進入潛行（Hidden）吧！發動後，螢幕上方以黃字顯示人物狀態，若顯示紅色「Danger」則代表你已被敵人發現。


　　能讓你在裡面大撈一筆的賭場，提供了 21 點、吃角子老虎、輪盤或策略性很高的 Caravan；這次由開發廠 Obsidian 原創的 Caravan，玩法結合 21 點與接龍等概念，玩家相互將持有的數字手牌依序排成 3 列，牌面數字總合接近、符合 26 點者即為勝利，途中可使用有功能性的人頭牌阻撓對手，也可助自己一臂之力。遊戲用意代表著 3 個商隊的運輸生意，撲克牌數字代表該商隊載運量，不能過輕（小於 21）也不能過重（大於 26）。


　　核戰後的廢土世界，輻射塵影響相當廣泛，右上角的「輻射值」代表你在野外遭受輻射塵影響與否，過量時會導致大量傷害，耗損藥品量相對提高，推薦新手可將該區域延後探索。按下✕鈕可開啟遊戲內的好朋友「Pipboy-3000」，顯示身上物品、裝備、狀態等資訊。出發處有大量物品可拿取，請勿錯過；戶外因受輻射塵影響，飲用水亦有幅射值，請於喝之前留意或取用室內飲水。